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Difatti, negli eucarioti, un modo per controllare l'espressione genica è rappresentato proprio dai cambiamenti epigenetici.
L'epigenetica è lo studio dei meccanismi che portano a cambiamenti nell'espressione genica che possono essere trasmessi da cellula a cellula e sono reversibili, ma non comportano un cambiamento nella sequenza del DNA.
I meccanismi epigenetici
Le modifiche epigenetiche sono cambiamenti ereditabili nell'espressione genica che, a differenza delle mutazioni, non modificano la sequenza di basi del DNA. Questi cambiamenti avvengono tramite l'attacco o la rimozione di tag (gruppi chimici) al DNA o alle proteine istoniche.
La persistenza a lungo termine dei cambiamenti nell'espressione genica è una caratteristica importante degli effetti epigenetici.
Prendiamo in considerazione le cellule muscolari dell'uomo. Alcuni geni del genoma umano dovrebbero essere mantenuti silenziati nelle cellule muscolari, poiché la loro espressione sarebbe dispendiosa o dannosa per l'efficienza della contrazione muscolare. Questi geni sono soppressi durante lo sviluppo embrionale da modifiche epigenetiche come la metilazione del DNA che sopprime questi geni.
Durante lo sviluppo embrionale, le modifiche epigenetiche vengono trasferite da cellula a cellula. Ad esempio, i cambiamenti epigenetici nelle cellule muscolari adulte impediscono l'espressione di geni che non sono necessari per la funzione del muscolo, poiché l'espressione sarebbe uno spreco.
Alcuni cambiamenti epigenetici, come quelli menzionati sopra, sono relativamente permanenti durante la vita di un individuo, mentre altri possono essere reversibili durante la vita dell'individuo.
Negli organismi multicellulari che si riproducono per via sessuale, alcune modifiche epigenetiche possono essere trasmesse dai genitori alla prole. Questo tipo di eredità è chiamata eredità epigenetica transgenerazionale.
Fattori ambientali come lo stress, le tossine e gli agenti presenti nel fumo di sigaretta possono provocare modifiche epigenetiche al DNA e influenzare l'espressione genica.
Modifiche epigenetiche
Le tre modificazioni chimiche più comuni coinvolte nella regolazione epigenetica dell'espressione genica sono la metilazione del DNA, il rimodellamento della cromatina e la modificazione covalente degli istoni.
Questi cambiamenti possono anche verificarsi nel controllo temporaneo/non epigenetico dell'espressione genica.
L'insieme di tutte le modifiche epigenetiche (etichette di gruppi chimici) sul DNA viene definito epigenoma.
Metilazione del DNA
Un metodo utilizzato dagli eucarioti per sopprimere l'espressione genica è chiamato metilazione del DNA.
La metilazione del DNA avviene quando i gruppi metilici (-CH3) sono attaccati covalentemente al carbonio nella posizione numero 5 della base citosina del DNA da un enzima chiamato DNA metiltransferasi, formando la 5-metilcitosina. La citosina metilata è solitamente collegata a un residuo di guanina adiacente tramite un legame fosfodiesterico sullo stesso filamento. Questi dinucleotidi di citosina e guanina sono chiamati isole CpG.
La metilazione delle basi citosiniche delle isole CpG su entrambi i filamenti di DNA è chiamata metilazione completa, mentre la metilazione delle basi citosiniche solo su un filamento è definita emimetilazione.
Figura 1. Diagramma schematico della metilazione del DNA e struttura chimica della 5-metilcitosina.
La metilazione del DNA di solito inibisce la trascrizione dei geni negli eucarioti, soprattutto quando si verifica in prossimità della regione promotrice del gene. Sia nei vertebrati che negli invertebrati esistono molte isole CpG situate vicino al promotore.
Nei geni housekeeping (geni essenziali per la vitalità della maggior parte delle cellule negli organismi multicellulari, come il gene della RNA polimerasi), le isole CpG sono principalmente non metilate. Di conseguenza, gli housekeeping sono espressi in quasi tutti i tipi di cellule. D'altra parte, alcuni geni tessuto-specifici altamente regolati possono essere soppressi dalla metilazione delle isole CpG.
La metilazione delle isole CpG inibisce la trascrizione del DNA in due modi:
- In primo luogo, la metilazione può influenzare il legame dei fattori di trascrizione regolatori (TF) al DNA. Per esempio, la presenza del gruppo metile può impedire il legame di un TF attivatore alla regione dell'enhancer. Ciò inibirebbe il reclutamento della RNA polimerasi al promotore e inibirebbe l'inizio della trascrizione.
- In secondo luogo, la metilazione sopprime l'espressione dei geni attraverso proteine chiamate methyl-CpG-binding proteins. Queste proteine possono riconoscere e legarsi specificamente ai gruppi CpG metilati. Successivamente, queste proteine reclutano altre proteine che inibiscono la trascrizione. Ad esempio, possono reclutare un'istone deacetilasi nella regione CpG metilata vicino al promotore, che rimuove i gruppi acetilici dagli istoni e rende più difficile la rimozione degli istoni dal DNA.
Rimodellamento della cromatina
La cromatina è un complesso DNA-proteina all'interno di un cromosoma. È il modo in cui il DNA si presenta quando la cellula non è in fase di divisione cellulare.
Nelle cellule eucariotiche, diverse aree della cromatina possono avere conformazioni diverse. Le aree di cromatina densamente impacchettate e con una struttura chiusa sono chiamate eterocromatina. A causa della sua organizzazione densa, la trascrizione dei geni all'interno dell'eterocromatina è molto difficile o quasi impossibile.
Le aree più aperte della cromatina sono note come eucromatina. Grazie alla loro conformazione aperta, la DNA polimerasi e le TF possono accedere ai geni dell'eucromatina più facilmente dell'eterocromatina. Di conseguenza, i geni presenti nell'eucromatina sono espressi in misura maggiore rispetto ai geni situati nell'eterocromatina.
La cromatina può essere rimodellata. Un modo per farlo è il rimodellamento della cromatina dipendente dall'ATP. Questo processo è realizzato da complessi proteici in grado di riconoscere i nucleosomi.
L'unità di ripetizione più semplice della cromatina eucariotica è chiamata nucleosoma. Un nucleosoma è costituito da circa 150 coppie di basi di DNA avvolte da 8 proteine istone.
Questi complessi contengono una subunità catalitica ATPasi chiamata DNA translocasi, che può utilizzare l'energia rilasciata dall'idrolisi dell'ATP per modificare la posizione o la composizione dei nucleosomi, rendendo la cromatina più o meno condensata.
Modifiche covalenti degli istoni
I complessi istonici sono strutture che avvolgono la doppia elica del DNA nei nucleosomi. Ciascuno di questi complessi è composto da otto proteine istoniche che consistono in un dominio globulare e in una coda amino-terminale carica e flessibile.
Le code amino-terminali sporgono dalla cromatina mentre il DNA si attorciglia intorno ai domini globulari. Le code amino-terminali contengono particolari aminoacidi che sono soggetti a varie modifiche covalenti come l'acetilazione, la metilazione e la fosforilazione.
Le modificazioni degli istoni influenzano le interazioni all'interno dei nucleosomi. Prendiamo ad esempio l'acetilazione. Abbiamo accennato brevemente all'acetilazione degli istoni quando abbiamo parlato della metilazione del DNA. Durante l'acetilazione dell'istone, un gruppo acetile (CH3CO-) viene aggiunto a un residuo di lisina carico positivamente nella coda amino-terminale della proteina core dell'istone dall'istone acetiltransferasi. Questo legame elimina la carica positiva sulla catena laterale della lisina, interrompendo l'attrazione elettrostatica tra gli istoni carichi positivamente e i filamenti di DNA carichi negativamente. Di conseguenza, il DNA diventa meno strettamente legato alle proteine istoniche e diventa più accessibile alla RNA polimerasi e ai TF.
L'acetilazione degli istoni è una modifica reversibile e il gruppo acetile può essere rimosso dalle proteine del nucleo degli istoni dall'enzima istone deacetilasi. Una diminuzione dell'acetilazione significa che la lisina è nel suo stato di carica positiva e ha una maggiore attrazione per la molecola di DNA, causando un'associazione più forte tra il DNA e gli istoni, per cui il DNA non è disponibile per i fattori di trascrizione. Pertanto, la produzione di mRNA non viene avviata e il gene è spento: non può essere trascritto o tradotto.
Eredità epigenetica transgenerazionale
Come discusso in precedenza, gli effetti epigenetici determinano modifiche del DNA e dei cromosomi che alterano l'espressione genica. Alcune di queste modifiche epigenetiche possono essere reversibili durante la vita di un individuo, ma altre possono essere permanenti o addirittura trasmesse alla generazione successiva. Per esempio, è stato dimostrato che il diabete gestazionale in una madre incinta può aumentare la probabilità che la figlia sviluppi il diabete gestazionale in futuro. Queste elevate concentrazioni di glucosio causano cambiamenti epigenetici nel DNA della figlia.
Il diabete gestazionale è una condizione delle donne in gravidanza che comporta livelli elevati di glucosio nel sangue sia nella madre che nel feto.
Nonostante il meccanismo cellulare che ricerca e cancella i cambiamenti epigenetici nel DNA degli spermatozoi e delle cellule uovo, alcune modifiche possono sfuggire e venire trasmesse.
Compensazione di dosaggio
La compensazione di dosaggio descrive il fenomeno che assicura che il livello di espressione dei geni sessuali (come quelli sul cromosoma X) sia lo stesso nei maschi e nelle femmine, anche se maschi e femmine hanno un numero diverso di cromosomi sessuali.
Le femmine dei mammiferi hanno due copie del cromosoma X, mentre i maschi ne hanno solo una. In questo caso, la compensazione del dosaggio dei geni sessuali avviene tramite l'inattivazione del cromosoma X (XCI) nelle femmine.
L'XCI è mediata da modifiche epigenetiche che determinano la condensazione di uno dei cromosomi X nei nuclei in interfase delle cellule somatiche delle femmine, rendendo il cromosoma inattivo. Una breve regione del cromosoma X, chiamata centro di inattivazione X (Xic), svolge un ruolo fondamentale nell'inattivazione X. Se uno dei due cromosomi X manca del suo Xic a causa di una mutazione, la cellula riconosce solo un Xic e di conseguenza l'inattivazione del cromosoma X non procede. Avere due cromosomi X attivi può essere una condizione letale per un embrione umano femmina!
Il cromosoma X inattivo è noto come corpo di Barr.
L'XCI si svolge in tre fasi: iniziazione, diffusione e mantenimento.
- La fase di iniziazione si verifica durante lo sviluppo embrionale. In questa fase, uno dei due cromosomi X viene scelto per essere inattivato mentre l'altro rimane attivo. Durante la fase di diffusione, il cromosoma X selezionato viene inattivato. Questo processo inizia da Xic e si diffonde in entrambe le direzioni lungo il cromosoma.
- Dopo l'iniziazione e la diffusione, il cromosoma X inattivato (corpo di Barr) viene mantenuto inattivo anche durante le future decisioni cellulari. Il corpo di Barr viene replicato durante la replicazione cellulare, ma entrambe le copie rimangono compattate dopo la replicazione. L'inattivazione del corpo di Barr è mantenuta dallo stadio embrionale all'età adulta.
Imprinting genomico
L'imprinting genomico si riferisce alla marcatura di un segmento di DNA che viene mantenuto e riconosciuto per tutta la vita dell'organismo, che eredita il DNA marcato. L'imprinting genomico avviene prima della fecondazione e coinvolge principalmente una modifica di un singolo gene o cromosoma durante la gametogenesi.
La gametogenesi è il modo in cui i gameti, o cellule germinali, vengono prodotti in un organismo.
A seconda che l'imprinting avvenga durante la formazione dello spermatozoo o della cellula uovo, ogni progenie esprime solo uno dei due alleli. Questo fenomeno è definito espressione monoallelica.
Epigenetica e malattia
Le modifiche epigenetiche sono un processo regolato che fa parte di uno sviluppo sano.
Inoltre, come descritto in precedenza, i meccanismi epigenetici possono essere legati a fattori ambientali e stili di vita, per tanto, essi possono derivare da situazioni potenzialmente dannose (esempio: vivere in ambienti con un alta percentuale di inquinamento dell'aria) così come benefiche (esempio: stile nutrizionale sano e attività fisica regolare).
Tuttavia, l'alterazione di uno qualsiasi dei meccanismi epigenetici può provocare l'attivazione o il silenziamento di geni aberranti e causare alcuni disturbi. Tali modifiche sono state collegate a vari disturbi, uno dei quali è il cancro.
Epigenetica e cancro
Come abbiamo detto in precedenza, le modifiche epigenetiche non influiscono sulla sequenza di basi del DNA. Tuttavia, possono aumentare il tasso di mutazioni.
Le alterazioni epigenetiche sono legate allo sviluppo del cancro. Sono presenti nelle cellule tumorali e spesso collaborano con le alterazioni genetiche che determinano le proprietà delle cellule tumorali.
TSGs
I geni soppressori di tumori dall'inglese tumour suppressor genes (TSG) codificano per proteine che rallentano la divisione cellulare. Possono essere considerati come interruzioni del ciclo cellulare. I TSG possono innescare la morte cellulare (apoptosi) se vengono rilevati errori nel processo di replicazione del DNA.
Se si verifica una mutazione nelle TSG, la proteina prodotta non è funzionale. Questo porterebbe a una divisione cellulare incontrollata e a una proliferazione sregolata. Esempi di TSG importanti nelle cellule sono i geni p53 del retinoblastoma. Altri esempi sono i geni BRCA1 e BRCA2, legati allo sviluppo del cancro al seno.
Le TSG possono essere inattivate attraverso tre vie:
- Mutazione con perdita di funzione.
- Delezione completa.
- Soppressione mediante cambiamenti epigenetici.
Il silenziamento epigenetico delle TSG può avvenire attraverso la deregolazione del macchinario responsabile delle modifiche epigenetiche. Ad esempio, può comportare una metilazione inappropriata delle isole CpG all'interno della regione promotrice delle TSG, sopprimendo così la loro trascrizione.
Proto-oncogeni
I proto-oncogeni sono un'altra serie di geni importanti nella fisiopatologia dei tumori. I proto-oncogeni sono geni normali che promuovono la proliferazione cellulare e possono essere considerati come pedali del gas che accelerano il ciclo cellulare. Un esempio di oncogeni è la proteina ras.
Quando l'attività dei proto-oncogeni viene potenziata da una mutazione, essi diventano oncogeni e provocano una proliferazione cellulare incontrollata. Anche i cambiamenti epigenetici possono aumentare l'espressione dei proto-oncogeni. Ad esempio, l'acetilazione dei complessi istonici intorno ai proto-oncogeni rende il DNA meno strettamente legato al complesso istonico e più accessibile al macchinario di trascrizione. L'aumento dell'espressione dei proto-oncogeni avrebbe un effetto oncogeno sulla cellula e porterebbe a una divisione cellulare incontrollata.
Figura 2. Questo diagramma mostra il processo di acetilazione degli istoni e il suo effetto sull'accessibilità del DNA da parte del macchinario di trascrizione.
È importante notare che mentre le mutazioni nelle TSG sono recessive, le mutazioni nei proto-oncogeni seguono un modello dominante. Ciò significa che, affinché una cellula diventi cancerosa e proliferi in modo incontrollato, è necessario che entrambe le copie di TSG siano mutate, mentre la mutazione di una sola copia del proto-oncogene è sufficiente a guidare la divisione cellulare sregolata.
Sindrome di Prader-Willi e sindrome di Angelman
L'imprinting genomico può influenzare diversi disturbi umani, come la sindrome di Prader-Willi (PWS) e la sindrome di Angelman (AS). Le manifestazioni della PWS includono una funzione motoria compromessa, obesità e mani e piedi piccoli. I pazienti affetti da AS sono magri ed energici, hanno crisi epilettiche uniche e movimenti muscolari simmetrici ripetuti, e soffrono di una ridotta capacità di acquisire nuove informazioni e conoscenze.
La causa più frequente della PWS e della AS è una delezione nei geni della PWS e della AS sul cromosoma 15 dell'uomo.
Solo una copia dei geni del cromosoma 15 (materna o paterna) è espressa nella maggior parte degli individui, mentre l'altra copia è mantenuta inattiva attraverso modifiche epigenetiche. Pertanto, la maggior parte degli individui possiede un gene funzionale e un gene che è stato silenziato epigeneticamente.
Se una mutazione sul cromosoma 15 elimina i geni interessati, la prole erediterà un insieme di geni non funzionali e un insieme di geni epigeneticamente inattivi. Questa delezione porta alla sindrome di Angelman se ereditata dalla madre. Se invece la delezione è ereditata dal padre, provoca la sindrome di Prader-Willi.
Epigenetica - Punti chiave
- I cambiamenti epigenetici causano l'aggiunta o la rimozione di gruppi chimici al DNA o ai complessi istonici, consentendo ai geni di essere o non essere trascritti. I cambiamenti epigenetici controllano così l'espressione genica.
- I cambiamenti epigenetici sono cambiamenti ereditabili nel DNA. Non cambiano la sequenza di basi del DNA!
- Questi cambiamenti sono causati da fattori ambientali e possono essere trasmessi alla prole. (eredità epigenetica transgenerazionale). I cambiamenti ambientali possono essere in grado di causare malattie come lo sviluppo del cancro.
- Esistono tre metodi chiave utilizzati dagli eucarioti per la regolazione epigenetica dell'espressione genica: metilazione del DNA, rimodellamento della cromatina e modifica covalente degli istoni.
- L'epigenoma è l'insieme di tutte le etichette chimiche attaccate al genoma di una data cellula.
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Domande frequenti riguardo Epigenetica
Che cosa si intende per epigenetica?
L'epigenetica è lo studio dei meccanismi che portano a cambiamenti nell'espressione genica che possono essere trasmessi da cellula a cellula e sono reversibili, ma non comportano un cambiamento nella sequenza del DNA.
Quali sono i meccanismi epigenetici più comuni?
I meccanismi epigenetici più comuni sono: la metilazione del DNA, rimodellamento della cromatina e modifica covalente degli istoni.
Che cos'è un istone?
Proteina basica che costituisce la componente strutturale della cromatina.
Che cos'è l'epigenoma?
Per epigenoma si intende l'insieme dei fenomeni che modificano il DNA senza intaccarne la sequenza, ma regolandone l'espressione genica.
Gli effetti dell'epigenetica sono positivi o negativi?
I meccanismi epigenetici possono essere legati a fattori ambientali e stili di vita, per tanto, essi possono derivare da situazioni potenzialmente dannose (esempio: vivere in ambienti con un alta percentuale di inquinamento dell'aria) così come benefiche (esempio: stile nutrizionale sano e attività fisica regolare).
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